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    公开号:WO1988007533A1
    申请号:PCT/JP1988/000290
    申请日:1988-03-17
    公开日:1988-10-06
    发明作者:Toru Nakao；Kenji Morita；Masao Hisadome；Shuzo Takehara
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.；
    IPC主号:C07D495-00
    专利说明:
    [0001] , 明 細 書
    [0002] チエノ シ ンノ リ ン化合物およびその医薬用途
    [0003] 「技術分野」
    [0004] 本発明は新規かつ医薬として有用なチエノ シ ンノ リ ン化合物 およびその医薬用途に関する。
    [0005] 「背景技術」
    [0006] ジァゼパムに代表されるべンゾジァゼビ ン （ Β Ζ Ρ ) 誘導休 は、 古くから抗不安薬あるいは睡眼障害の治療薬として用いら れている。 最近の薬理学的研究等により、 Β Ζ Ρ誘導体に特異 的な親和性を示す受容体が中枢神経系に存在することが判明し た [Science, vol. 198, 849 (1977) 〕 。 以来多 く の研究がな され、 B Z P誘導体はもとより B Z P とは異なる構造を有し、 かつ B Z P受容体に高い親和性を示し、 B Z P様の作用を示す 化合物 （B Z Pァゴニス ト） 、 B Z P受容体に高い親和性を示 すが B Z P とは逆の薬理作用を示す化合物 （ B Z P ィ ンバース - ァゴニス ト） および B Z P受容体に高い親和性を示すにもか かわらずそれ自身何ら薬理作用を示さず、 むしろァゴニス トま たはィ ンバース . ァゴニス トの作用と拮抗する作用を示す化合 物 （ B Z P ア ンタ ゴニス ト ） が研究開発される よ う にな っ た 〔 Ad ance in Drug Research, vol. 14, 165 (1985) 〕 o
    [0007] 抗不安薬と して用いられる B Z P誘導体は、 抗不安作用以外 に、 鎮静作用、 筋弛緩作用、 抗痙攣作用などを併せもち、 ふら つき、 眠気などの副作用が問題となる こ とが多 く 、 これら副作 用の少ない選択的抗不安薬の開発を目指して非 B Z P系化合物 の研究が盛んであるが、 今だ満足すべき ものはない。 また近年、 B Z Pァゴニス トによる'健忘誘発作用が知られる ようになり CNature, vol. 321, 864 (1986)〕 、 その作用に拮 抗するアンタゴニス トおよび逆の作用を示すィ ンバース · ァゴ 二ス トの脳機能赋活薬としての可能性を示唆する報告がなされ ている (Trends in Neurosc i ences , vol. 11, 13 (1988) 〕 。
    [0008] ところで、 米国特許第 4 6 0 2 0 1 9号明細書には強心作用、 抗高血圧作用を有する 2 , 4 , 4 a , 5 —テ トラヒ ドロー 7 — ( 1 H—イ ミダゾールー 1 ー ィ ノレ） 一 3 H—イ ンデノ 〔 1 , 2 — c〕 ビリダジン— 3 —オ ンなどの化合物が、 またジャーナル ' ォブ ' メ デイ シナル ' ケ ミ ス ト リ — （J. Med. Chera.) V 第 24 巻、 第 8 3 0頁 （ 1 9 8 1年） には免疫抑制作用などを有する 2 - ( 4 一ク ロ 口フエニル） ベンゾチオビラノ 〔 4 , 3 - c ) ビラゾール— 3 —ォンなどの化合物が開示されている。
    [0009] 「凳明の開示」
    [0010] 本発明者らは医薬として有用な非 B Z P骨格を有する B Z P ァゴニス ト、 ィ ンバース · ァゴニス トまたはア ンタゴニス トの 開発を目的とし、 有効な化合物および医薬を提供すベく'銳意検 討を 亍なつた。
    [0011] 上記目的は下記する本発明によつて達成される。
    [0012] 即ち、 第 1の発明は、 一般式
    [0013] Ar
    [0014] ( I ) (式中、 Rは水素、 ハ ロゲンまたは低級アルキルを、 A r はァ リ ール、 ヘテ ロ ァ リ 一ル、 または置換基と してノ、 口ゲン、 低級 アルキル、 低級アルコ キ シ、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 ヒ ド ロキ シ、 ト リ フルォ ロ メ チル、 低^アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ を少な く と も 1 個， 有しているァ リ ールも し く はヘテロァ リ ールを、 5 a位と 6位 の間の結合 ^ = は単結合または二重結合を示す。 ）
    [0015] で表わされるチエノ シ ンノ リ ン化合物を提供する ものである。
    [0016] また、 第 2 の発明は上記一般式 （ Γ) のチエノ シ ンノ リ ン化 合物からなる医薬組成物を提供する こ とにある。
    [0017] —般式 （ I ) および以下の各一般式における各記号を定義に より説明する と、 ハロゲンとは塩素、 臭素、 フ ッ素などを、 低 級アルキルと はメ チル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソ プロ ビル、 ブ チル、 イ ソプチル、 第 3級ブチルなどの炭素数 1 〜 4個のアル キルを、 低級アルコキシとはメ トキ シ、 エ トキ シ、 プロボキ シ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキ シ、 第 3級ブ トキ シな どの炭素数 1 〜 4個のアルコ キ シを、 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ と はァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオ ニルァ ミ ノ 、 ブチ リ ルァ ミ ノ 、 ピノ、'ロ イ ルァ ミ ノ などの炭素数 2 〜 5 のァノレカ ノ イ ノレア ミ ノ を、 ァ リ 一ノレと はフ エ ニル、 ナ フ チルなどを、 ヘテ ロ ァ リ ーノレとは 2 - , 3 —または 4 一 ピ リ ジル、 2 —または 3 —チェニル、 3 —または 4 一 ビラゾリ ル、 1 —または 2 — イ ミ ダゾリ ル、 2 - , 4 一または 5 — ピ リ ミ ジニル、 3 —， 4 一または 5 — ピ リ ダジ ニル、 2 — , 4 _または 5 —べンズイ ミダゾリ ルなどの 5 員環、 6 員環またはこれらの縮合環であって、 1 〜 3 個 （好適には 1 〜 2個） のへテロ原子 （たとえば、 窒素、 酸素;《 硫黄） を有す るものを示す。
    [0018] 一般式 （ I ) の化合物は一般'式
    [0019]
    [0020] (式中、 Rは前記と同義である )
    [0021] で表わされる化合物と、 一般式
    [0022] A r - Ν Η Ν Η 2 ( Π )
    [0023] (式中、 A r は前記と同義である。 ）
    [0024] で表わされるヒ ドラジン誘導体またはその酸付加塩とを反応さ せて られる一般式
    [0025]
    [0026] (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
    [0027] で表わされる化合物を閉環反応に付す方法によつて製造される。
    [0028] 反応は適当な溶媒、 たとえばメ タノ 一ル、 エタノ ー ル、 フ'口 パノ ールなどのアルコール系溶媒中、 5 〜 2 0時間加熱還流す るこ とにより進行し、 一般式 （ I ) および一般式 （IV ) の化合 物を生ずる。
    [0029] 一般式 （ ΠΙ ) のヒ ドラジン誘導体が酸付加塩の場合、 脱酸剤 (酢酸ナ ト リ ゥム、 酢酸カ リ ゥム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸 ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ビリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ンなど） の存在下に反応させる。
    [0030] 一般式 （ IV ) の化合物が得られた場合には、 酢酸中 5 〜 1 0 時間加熱還流するこ とにより、 一般式' （ I ) の化合物を得るこ とができる。
    [0031] 一般式 （ I ) において 5 a位と 6位との間の結合が二重結合 である化合物は、 その結合部位が単結合である化合物に 2 0 〜 6 0 でで酢酸溶媒中、 1 〜 1. 5倍モル量の臭素を滴下する 〔ジ ヤ ーナル ' ォブ ' メ ディ シナル · ケ ミ ス ト リ ー （ J. Med. Chem. ) 第 1 4巻、 2 6 2頁 （ 1 9 7 1年） 〕 か、 またはその結合部位 が単結合である化合物とナ ト リ ゥム — m —二 ト ロベンゼンスル ホネ— ト （Bachmann法、 英国特許第 1 1 6 8 2 9 1号明細書） と反応する方法によっても合成するこ とができる。
    [0032] このようにして製造される一般式 （ I ) の化合物はカラムク 口マ トグラフ ィ ー、 再結晶などの常法により単離精製すること ができる。
    [0033] 本発明における一般式 （ Π ) の化合物は、 文献未載の新規化 合物であり、 たとえば一般式
    [0034]
    [0035] (式中、 Rは前記と同義である。 ）
    [0036] で表わされる化合物の酸付加塩または一般式 （ V ) の化合物に アセ ト ン中、 ヨウ化メ チルを加え、 室温で 2 〜 5時間保持する こ とによって第 4級ア ンモニゥム化合物と し、 これを含水メ タ ノ ール中、 シア ン化カ リ ウ ムまたはシア ン化ナ ト リ ウ ムを加え て 3 0'〜 5 0 'cで 4〜 ： L 0時間反応させて、 ^ "般式
    [0037]
    [0038] (式中、 Rは前記と同義である。 ）
    [0039] のシァノ体とし、 次いで一般式 （VI) の化合物を酢酸および濃 塩酸中に加え、 5 〜 1 2時間加熱還流することにより製造する こ とができる。
    [0040] 参考までに一般式 （ Π ) の化合物の代表例を物理恒数ととも に示す。 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロベンゾ 〔 b〕 チオフェン— 5 —酢酸、 融点 1 1 8〜 ： I 2 0 で
    [0041] 2 —ブロモー 4 —ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロべ ンゾ 〔 b〕 チォフェ ン— 5 —酢酸、 融点 1 3 4〜 1 3 6 'c
    [0042] 2 —メ チル一 4 一ォキソ一 4 , 5， "6 , 7 —テ ト ラヒ ドロべ ンゾ 〔 b〕 チォフェ ン一 5 —酢酸、 融点 1 1 7〜 1 2· 2 で
    [0043] なお、 一般式 （ II ) の化合物のエステルの一部についての製 造は、 S . Kuko 1 j a らによって、 ジャーナル . ォブ · メディ シナ ル ' ケ ミ ス ト リ ー （J. Med. Chem.) . 第 2 8卷、 1 9 8 6頁 （ 1 9 8 5年） に報告されている。
    [0044] 本発明の一般式 （ I ) の化合物は B Z P受容体に対して 1 0 - 〜 1 0 — 9モルの高い親和性を示し、 ビク ク リ ン、 ペンチレンテ トラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を有する , また、 電撃痙攣ショ ッ クにより誘発される健忘を抑制する作用 を示す。
    [0045] さらには、 白血球貪食能亢進作用、 マク ロファ ージ貪食能亢 進作用および感染防御作用などの薬理作用も有する。
    [0046] 以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示す。
    [0047] 実験例 1 ベ ンゾジァゼピ ンに対する置換能
    [0048] 特異的べンゾジァゼビ ン受容体結合力試験をライ フ · サイ ェ ンス （Life Science) 第 2 0卷、 2 1 0 1 頁 （ 1 9 7 7年） に 記載の方法に準じて行なった。
    [0049] 9〜 1 0週令のウィ スター系雄性ラ ッ 卜の大脳皮質より粗シ ナプ トソ ーム画分を分離し、 1 2 0 m M塩化ナ ト リ ウムおよび 5 m M塩化力 リ ゥムを含む 50m M ト リ ス -塩酸緩衝液 （PH 7. 4 ) に懸濁して実験に用いた。
    [0050] 次にシナブ ト ソ —ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物と ト リ チウム化ジァゼパム （最終濃度 2 n M ) を加え、 0 'Cで 2 0 分間イ ンキュベー ト した。 その後こ の懸濁液をホワ ッ トマン （ Whatman) G F Bグラスファ イ ノ ーフイ ノレターで濾過し、 上記 緩衝液でフ ィ ルタ一を洗った後、 フ ィ ルタ一上に残った放射能 活性を液体シ ンチ レー シ ョ ンカ ウ ンタ ーで測定した。
    [0051] 特異的結合量は、 総結合量から 1 0 — fcMの非放射性ジァゼパ ムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とした。
    [0052] 以上の試験法により、 本発明化合物のベ ンゾジァゼピ ン受容 体に対する結合力は、 ト リ チウム化ジァゼバムをその結合部位 から置換する能力によ って評価される ものであり、 K i 値 （ n M ) で表わされる。
    [0053] 第 1 表に試験結果を示す。
    [0054] 〔以下余白〕 · 第 ， 試験化合物' Β Ζ Ρ受容体結合力
    [0055] (実施例番号） K i ( η Μ)
    [0056] 3 2 8 0
    [0057] 4 3.0
    [0058] 5 1 8
    [0059] 6 1 2
    [0060] 7 6 0
    [0061] 9 1 2
    [0062] 1 0 7
    [0063] 1 1 L 5
    [0064] 1 4 5. 1
    [0065] 2 4 1 0 実験例 2 抗ビク ク ひ ン作用
    [0066] ラ イ フ ' サイ エンス （Life Science) 第 2 1巻、 1 7 7 9頁 ( 1 9 7 7年）の方法に準じて抗ビクク リ ン作用試験を行なった < 体重 2 0 〜 2 8 gの雄性 d d Yマウ スを 1群？ 〜 1 4匹とし て使用した。 試験化合物を経口投与して 1時間後に、 （ + ) ビ クク リ ン 0. 6 nigZkgを静脈内投与し、 5分以内の強直性伸展痙 攣の発現の有無を調べ、 5 0 %有効濃度 （E D 5。値） を求めた ところ、 実施例 6 、 1 0および 2 4の化合物の E D 50値は 5 0 〜 1 0 0 であった。 実験例 3 実験的健忘に対す 作用
    [0067] 実験はサィ コ フ ァ ノレマ コ 口 ジァ (Psychopharmacologia) 36 巻、 第 5 9頁 （ 1 9 7 4年） に記載の Sara らの方法に準じて 行なった。
    [0068] 体重 2 3 〜 2 6 gの雄性 d d Yマウスを 1群 2 0匹として使 用し、 実験装置としては明箱と暗箱とからなるステ ップスルー (step-through) 式受動的回避行動訓練箱を用いた。 獲得試行 と して、 動物を明箱に入れ、 暗箱に入った直後にフ ッ ト ショ ッ. ク （foot shock) を与えた。 実験的健忘は獲得試行の直後に電 撃痙攣ショ ッ ク 〔 E C S〕 を負荷するこ とにより惹起させた。 試験試行として、 獲得試行の 3時間後に動物を明箱に入れ、 暗 箱に入るまでの時間 （反応潜時） を最高 6 0 0秒まで測定した なお、 試験化合物は E C S食荷直後に腹腔内 （i.p.) に投与し た。
    [0069] 効果の評価には、 E C S負荷により惹起される、 反応潜時の 短縮に対する拮抗作用を調べた。 対照群に比較して有意に拮抗 作用を示す最小の有効量 （M E D ) と して求め、 結果を第 2表 にまとめた。
    [0070] 〔以下余白-〕
    [0071] 第 2 表 試験化合物 抗アムネジァ作用
    [0072] (実施例蕃号） M E D ( mg- / ke^ , ip)
    [0073] 3 0. 1
    [0074] 4 0. 5
    [0075] 5 0. 2 5
    [0076] 7 < 0. 5
    [0077] 9 0. 5
    [0078] 1 0. 2 5 実験例 4 白血球貪食能に対する作用
    [0079] ス ト -ッセル （Stossel) らの方法 （：ジャ一ナル · ォブ · ク リ ニ カスレ · ィ ン.べスティゲーショ ン (Journal of Clinical- Investigation) 第 5 I巻、 6 1 5頁、 1 9 7 2年〕 に準じて行なつ た。
    [0080] I C Rマウス （体重 3 0 〜 3 5 g ) にグリ コーゲンを腹腔内 投与し、 3時間後に腹水白血球を採取し、 5 x l 0 6 lIZm£の 白班球懸濁液を諷製し、 この懸濁液 2 0 0 /^に試験化合物を加 え、 さ らに 1 0 0 《のマウス血清および 1 0 0 《のイ ース ト死 菌 （ 1 x 1 0 8 個/ " m ) を加え、 3 7 でで 2 0分間イ ンキュべ ーショ ンした。 次いで反応液中の約 2 0 0個の白血球を顕微鏡 (倍率 X 4 0 0 ) 下で観察し、 1倔以上のイ ース ト死菌を貪食 した白血球数を計数した。 対照の白血球の貪食率に対し、 試験 化合物 0. 1 μ Μ添加時の相対的割合を求めたとこ ろ、 実施例 1. および 9 の化合物はそれぞれ 1 6 0 %、 1 5 8 %の貪食能亢進 作用を示した。
    [0081] 実験例 5 マク ロファ ージの貪食能に対する作
    [0082] カゼィ ン · ナ ト リ ウムをラ ッ ト腹腔内に投与し、 3〜 4 日後 に腹腔内からマク ロファ ージを採取した。 貪食能を実験例 4 と 同様に 0. 1 Μ添加時の相対的割合として求めたとこ ろ、 実施 例 2、 8 および 1 0 の化合物はそれぞれ 1 4 6 1 6 7 %、
    [0083] 1 4 8 %の亢進作用を示した。
    [0084] 実験例 6 感染防御作用
    [0085] 5週令の雄性 I C Rマウス （体重 2 3〜 2 7 g ) にシク ロホ スフアマィ ド 2 0 0 / kgを腹腔内投与し、 4 日後に E. coli 0-111 株の 1 X 1 0— 8 C F Uをマウスの皮下に接種した （コ ン ト 口 -ル群） 。 同様に薬物投与群にはシク ロホスファマィ ド投 与翌日より 3 日間試験化合物 3 kgを経口投与した。 E.coli 接種 7 日後のコ ン ト ロール群に対する薬物投与群の生存率を比 較したところ、 実施例 2、 8および 1 1 の化合物は有意な生存 率増強を示した。
    [0086] 以上の実験を含む種々め薬理学的研究から明らかなように、 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 B Z P受容体に対して高い 親和性を有しており 、 ビク ク リ ン、 ペンチ レンテ ト ラゾールな どの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を示す反面、 筋弛緩作 用などの体性機能に対する影響が少ないことから、 抗不安薬と して有用である。 あるいは、 電撃痙攣ショ ッ クにより誘発され る健忘を抑制する作用を有するこ とから、 健忘症治療薬、 脳機 , 能赋活薬、 抗痴呆薬等として有用である。 また、 ジァゼバムな ど既存抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する中和剤として も有用である。 さらには、 白血球貪食能亢進作用、 マク ロファ- ージ貪食能亢進作用および感染防御作用などの薬理作用を有す ることから 生体防御能亢進剤としても有用である。
    [0087] 本発明の一般式 （ I ) の化合物を医薬として用いる場合にば、 治療上有効量.の化合物と薬理学上許容される適宜の賦形剤、 担 体、：希釈剤などの添加剤と混合し、 錠剤、 カプセル斉 iJ、 顆粒、 シロ ップ剤、 注射剤、 坐剤または散剤などの形態で投与できる。 投与量は、 たとえば経口投与の場合、 通常成人 1 日当り 5 〜 5 0 0 呢程度であり、 これを 1回または数 HIに分けて投与する ことができる。
    [0088] 〔実 施 例〕
    [0089] 以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明は これらにより何ら限定されるものではない。
    [0090] 実施例 1
    [0091] 4 一ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 b〕 チ ォフェ ン— 5 —酢酸 3. 7 gおよびフエニルヒ ドラジン 1. 9 m を ブタノ —ル 5 0 m に溶解し、 外温 9 0 〜 1 0 0 でにて 3時間攪 拌後、 溶媒を留去する。 残查をカ ラムクロマ トグラフ ィ ーにて 精製後、 得られた粗結晶をエタノ 一ルから再結晶すると、 融点 1 1 7 〜 1 1 9 での 8 —フエ二ルー 4 > 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 一へキサヒ ドロチエノ 〔2 , 3 — h〕 シンノ リ ンー 7 —オ ン 1. 2 gが得られる。
    [0092] 実施例 2 実施例 1 で用いたフユニルヒ ドラ ジンの代わり に、 4 —ク ロ ロ フヱニルヒ ドラ ジンを用いて同様の方法により反応および処 理を行なう と、 融点 1 6 9 〜 1 Ί 1 'cの 8 — ( 4 — ク ロ 口 フエ ニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - h ) シンノ リ ンー 7 —オンが得られる。
    [0093] 実施例 3
    [0094] 実施例 1 で用いたフヱニルヒ ドラジンの代わり に、 2 — ヒ ド ラジノ ピリ ジンを用いて同様の方法による反応および処理を行 なう と、 融点 1 3 5 〜 1 3 6 での 8 — ( 2 — ピリ ジル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン一 7 —オ ンが得られる。
    [0095] 実施例 4
    [0096] 実施例 1 で用いた 4 —ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 b〕 チォフェ ン— 5 —酢酸の代わり に、 2 —ブロモ 一 4 一ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロベンゾ 〔 b〕 チ オフユ ン - 5 —酢酸を用いて同様の方法により反応および処理 を行なう と、 融点 1 3 1 〜 1 3 3 での 2 —プロモ ー 8 — フエ二 ルー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 一 h〕 シンノ リ ン— 7 —オ ンが得られる。
    [0097] 実施例 5
    [0098] 実施例 1 で用いた 4 _ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンソ" ( b ) チォフェ ン一 5 —酢酸の代わり に、 2 —メ チル 一 4 一ォキソ 一 4 , 5 , 6 ， 7 —テ ト ラ ヒ ドロベンソ" 〔 b〕 チ オフユ ン - 5 -酢酸を用いて同様の方法により反応および処理 を行なう と、 融点 1 0 6 〜 1 0 8 'cの 2 —メ チノレー 8 —フエ二 ルー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 ^キサヒ ドロチエノ 〔 2， ' 3
    [0099] - ) シ ンノ リ ン一 7 —オ ンが得られる。 .
    [0100] 実施例 6 >
    [0101] 実施例 1 で用いた 4 ーォ,キソ 一 4 , 5 ， 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 b〕 チォフェン— 5 —酢酸の代わり に、 2 —ブロモ 一 4 —ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 b〕 チ ォフ ェ ン一 5 —酢酸を用い、 さらに、 フ ユニルヒ ド ラ ジ ンの代 わりに、 4 ー ク ロ ロ フヱニルヒ ドラジンを用いて同様の方法に より反応および処理を行なう と、 融点 1 1 5 〜 1 1 7 'cの 2 — ブロ モ 一 8 — ( 4 — ク ロ 口 フエニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 一 ^ "キサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シンノ リ ンー 了 一オ ン が得られる。
    [0102] 実施例 7
    [0103] 実施例 1で用いた 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 b〕 チォフ ェ ン— 5 —酢酸の代わり に、 2 —ブロモ _ 4 一ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 b〕 チ ォフェ ン一 5 —酢酸を用い、 さ らに、 フエニルヒ ドラジンの代 わり に、 — ヒ ドラ ジノ ピリ ジンを用いて同様の方法により反 応および処理を行なう と、 融点 1 3 8 〜 1 4 1 で の 2 —ブロモ 一 8 — （ 2 —ピリ ジル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサ ヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - h ) シンノ リ ンー 7 —オ ンが得られる 実施例 8
    [0104] 4 一ォキ ソ 一 4 , 5 , 6 , 7 — テ ト ラ ヒ ドロ ベンゾ 〔 b 〕 チ ォフェ ン— 5 —酢酸 3. 0 gおよび 4 —メ チルフエニルヒ ドラジ ン ' 塩酸塩 2. 5 gをブタノ ール 5 0 m£に溶解し、 酢酸ナ ト リ ウ 1. 3 gを加え、 2時間加熱還流する。 溶媒を留去し、 水を加 え、 ク ロ 口ホルムにて抽出後、 水洗し、 無水硫酸マグネ シウム にて乾燥する。 溶媒を留去し、 得られた粗結晶をカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一にて精製後、 ェタノ ールから再結晶する と、 融点 1 5 7〜 1 6 0 'cの 8 — ( 4—メ チルフエニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - ) シンノ リ ン— 7 —オン 2.3 gが得られる。
    [0105] 実施例 9
    [0106] 実施例 8で用いた 4 -メ チルフヱニルヒ ドラ ジン · 塩酸塩の 代わり に、 4 —メ トキ シフエ二ルヒ ドラ ジン ' 塩酸塩を用いて 同様の方法により反応および処理を行なう と、 融点 1 9 0〜
    [0107] 1 9 2 'Cの 8 — （ 4ーメ トキ シフエ二ル） — 4 , 5 , 5 a', 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シンノ リ ン一 7 — ォンが得られる。
    [0108] 実施例 1 0
    [0109] 実施例 8で用いた 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6， 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 b〕 チオフヱ ンー 5 —酢酸の代わり に、 2 —ブロモ — 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 b〕 チ オ フ ユ ン - 5 -酢酸を用いて同様の方法により反応および処理 を行なう と、 融点 1 4 2〜 1 4 4での 2 —ブロモ — 8 — ( 4 — メ チルフエニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロ チエ ノ 〔 2 , 3 - h ) シ ンノ リ ン — 7 — オ ンが得られる。
    [0110] 実施例 1 1
    [0111] 実施例 8で用いた 4 一ォキソ 一 4 , 5 , 6， 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 b〕 チォフェ ン— 5 —酢酸の代わり に、 2 —ブロモ — 4 一ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔. b〕 チ ォフェン一 5 —酢酸を用い、 さらに、 4 —メ チルフエニルヒ ド ラジン · 塩酸塩の代わり に、 4 —メ トキシフエニルヒ ドラ ジン
    [0112] • 塩酸塩を用いて同様の方法により反応および処理を行なう と、 融点 1 5 5 〜 1 5 6 での 2 —ブロモ— 8 — （ 4 ーメ トキシフエ ニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチェノ 〔 2 ,
    [0113] 3 — ίι〕 シンノ リ ンー 7 —オンが得られる。
    [0114] 実施例 1 2
    [0115] 実施例 8 で用いた 4 —ォキソ— 4 , 5 , 6 , 7 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 b〕 チォフェ ン— 5 —酢酸の代わり に、 2 —メ チル 一 4 —ォキソ 一 4 , 5 , 6 , 7 —テ トラ ヒ ドロべンゾ 〔 b〕 チ ォフェ ン一 5 -酢酸を用い、 さらに、 4 —メ チルフエ二ルヒ ド ラジン · 塩酸塩の代わり に、 4 —ク ロロフヱニルヒ ドラジン ' 塩酸塩を用いて同様の方法により反応および処理を行なう と、 融点 1 3 7 〜 1 3 9 'cの 2 —メチル— 8 — （ 4 —ク ロ 口フエ二 ル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , T, 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シンノ リ ンー - 7 —オンが得られる。
    [0116] 上記実施例と同様にして次の化合物が得られる。
    [0117] 実施例 1 3 -
    [0118] 2 —メ チルー 8 — ( 2 —ピリ ジル） 一 4， 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 ~ ^キサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - h ) シンノ リ ン一 7 —オン、 融点 1 4 3 〜 1 4 5 で
    [0119] 実施例 1 4
    [0120] 2 —メ チル— 8 — （ 4 —メ トキシフエニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - h ) シ.ンノ リ ン一 7 —オ ン、 融点 1 3 3 〜 1 3 5 'c
    [0121] 実施例 1 5
    [0122] 8 - ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4， 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 - へキサヒ ド ロチエノ 〔 2， 3 — h〕 シ ンノ リ ンー 7 —オ ン ,実施例 1 6
    [0123] 8 一 （ 3 — ト リ フルォ ロ メ チノレフ ェニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロ チエノ 〔 2 ， 3 - h ) シ ンノ リ ン ー 7 —オ ン
    [0124] 実施例 1 Ί
    [0125] 8 - ( 4 ーァ ミ ノ フ エニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサ ヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - h ) シ ンノ リ ン 一 7 —オ ン 実施例 1 8
    [0126] 8 — （ 4 ーァセチルァ ミ ノ フ エ ニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 ,
    [0127] 7 , 8 — へキサ ヒ ド ロチェノ 〔 2 , 3 - h ) シ ンノ リ ン ー 7 — 才 ン
    [0128] 実施例 1 9
    [0129] 8 - ( 4 ー ヒ ド ロキ シブェ ニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 ， 7 ,
    [0130] 8 —へキサ ヒ ド ロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン 一 7 ——ォ ン 点 2 6 8 〜 2 6 9 'C
    [0131] 実施例 2 0
    [0132] 2 — メ チル一 8 — ( 3 — メ チノレフ エ ル） 一 4 , 5 , 5 a 6 , 7 , 8 — へキサ ド ロ チエノ 〔 2 , 3 - h ] シ ンノ リ ン 7 -オ ン ·
    [0133] 実施例 2 1
    [0134] 2 — メ チルー 8 ( 4 一 二 ト ロ フ エ 二ノレ） 一 4 , 5 ， 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサ ヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン一 7 —オ ン
    [0135] 実施例 2 2
    [0136] 2 —メ チノレ 一 8 — （ 4 —ァセチルァ ミ ノ フエ ノレ） 一 4 , 5：
    [0137] 5 a 6， 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン一 7 —オ ン
    [0138] 実施例 2 3
    [0139] 2 —メ チゾレー 8 — ( 4 —ヒ ドロキシフ エ二ノレ） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , Ί , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン一 7 —オ ン
    [0140] 実施例 2 4
    [0141] 2 — メ チルー 8 — ( 4 —メ チルフ エニル） 一 4 , 5 ， 5 a ,
    [0142] 6 , τ , 8 —へキサヒ ドロチェノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン一 7 —オ ン、 融点 1 2 0 〜 1 2 2 で
    [0143] 実施例 2 5
    [0144] 8 — （ 3 —メ ト キ シフヱニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , Ί , 8 — へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ンー 7 —オ ン、 融点 1 3 5 〜 I 3 7 で
    [0145] 実施例 2 6—
    [0146] 8 - ( 2 —メ ト キ シフ エ二ル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 一 ^ ^キサ ヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - h ] シ ンノ リ ン 一 7 —オ ン、 融点 1 4 8 〜 1 5 0 で
    [0147] 実施例 2 7
    [0148] 8 -' ( 4 , 6 — ジメ チルー 2 — ピ リ ミ ジニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , & —へキサヒ ドロ チエノ 〔 2 , 3 - h ) シンノ リ ン - 7 —オ ン、 融点 2 3 0 〜 2 3 2 'c ,
    [0149] 実施例 2 8
    [0150] 8 -. ( 6 —ク ロ ロ ー 3 — ピリ ダジニノレ） — 4， 5 , 5 a , 6 , 7 , · 8 —へキサ ヒ ド ロチエノ 〔 2 , 3 - ,) シンノ リ ンー 7 — ォ ン、 融点 2 6 3 〜 2 6 4 で （分解）
    [0151] 実施例 2 9
    [0152] 8 — ( 4 — メ ト キ シ — 2 — ビリ ミ ジニル） — 4 , 5 , 5 a ,
    [0153] 6 , 7 , 8 —へキサ ヒ ド ロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン ー
    [0154] 7 —オ ン
    [0155] 実施例 3 0
    [0156] 実施例 2 4 で得られた 2 — メ チル— 8 — ( 4 — メ チルフ エ 二 ル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサ ヒ ド ロ チェノ 〔 2 , 3 - h ) シ ンノ リ ンー 7 —オ ン 1. 6 gを酢酸 5 O miに溶解し、 室温にて攪拌下、 臭素 0. 2 を加える。 さ らに、 8 0 〜 9 0 で にて 3 0分間攪拌後、 溶媒を留去し、 得られた結晶をシリ カゲ ルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一にて精製後、 ィ ソ プロ ビルアルコ ールから再結晶すると、 融点 1 6 0 〜 1 6 2 'cの 2 —メ チルー
    [0157] 8 - ( 4 ー メ チルフ ヱ ニル） — 4 , 5 ， 7 , 8 —テ ト ラ.ヒ ド ロ チエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン 一 7 —オ ン 0. 8 gが得られる。 実施例 3 1 製剤処方例
    [0158] 本発明一般式 （ I ) の化合物 1 0 を舍有する錠剤は、 以下 の処方により調製される。
    [0159] 一般式 （ I ) の化合物 1 0. 0 呢
    [0160] 乳糖 5 8. 5
    [0161] とう もろこ しでんぶん 2 5. O mg 結晶セルロース 2 0. 0
    [0162] ポ】） ビ二ルビ口 リ ドン 一 3 0 2. 0
    [0163] タゾレク ' 4. 0
    [0164] ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5
    [0165] 1 2 0. 0 , 一般式 （ I ) の化合物をア トマイザ一で粉砕し、 平均粒子径 が 1 0 以下の微粉末にし、 これと、 乳糖、 とう もろこしでん ぶんおよび結晶セルロ ースを練合機中で十分に混合し、 ポリ ビ 二ルビ口 リ ドン糊液を用いて練合する。 練合物を 2 0 0 メ ッ シ ュの篩に通し、 5 0 'cで乾燥し、 さらに 2 4 メ ッ シュの篩に通 す。 タルクおよびステアリ ン酸マグネシウムを混合し直径 8 の杵を用いて重量 1 2 0. 0 呢の錠剤を得る。 この锭剤は必要に より糖衣またはフ ィ ルムコ ー ト処理することができる。
    [0166] 本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱することなく変更または修飾することができる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 一般式
    (式中、 Rは水素、 ハ ロゲンまたは低級アルキルを、 A r はァ リ ール、 ヘテロァリ ール、 または置換基としてハロゲン、 低級 アルキル、 低級アルコ キ シ、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 ヒ ド ロキ シ、 ト リ フルォ ロ メ チル、 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノを少な く とも 1個 有しているァリ ールもし く はへテロァリ ールを、 5 a位と 6位 との間の結合 ^ は単結合または二重結合を示す。 ） で表わされるチエノ シ ンノ リ ン化合物。
    2 . 8 — （ 2 — ビ リ ジノレ） 一 4 , 5 , 5 a , 6 ， 7 , 8 ^キ サ ヒ ド ロ チエノ 〔 2 > 3 — h〕 シ ンノ リ ン ー 7 —オ ン、 2 — ブ 口モ ー 8 — フ エ 二ルー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキ サ ヒ ド ロ チエノ 〔 2 , 3 - h シ ンノ リ ン 一 7 —オ ン一、 2 — メ チルー 8 — フ エニ ノレ ー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサ ヒ ド ロ チェ ノ 〔 2 , 3 - h シ ンノ リ ン ー 7 —オ ン、 2 —ブロ モ ー 8 — ( 4 一 ク ロ ロ フ ヱ ニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキ サ ヒ ド ロ チエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン ー 7 — オ ン、 2 — プ ロ モ ー 8 _ ( 2 — ピ リ ジル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキ サ ヒ ド ロ チエノ 〔 2 , 3 - h ) シ ンノ リ ン 一 7 —オ ン、 8 — ( 4 ーメ トキ シフ エ二ノレ） '一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 «キ サヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン 一 7 —オ ン、 2·—ブ 口モ ー 8 — ( 4 —メ チノレフ エニル） 一 -4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , .
    8 'キサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン一 7 —オン、
    2 —ブロモ一 8 — ( 4 — メ ト キ シフ エ二ル） 一 4 , 5 , 5 a ,
    6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 - h ] シ ンノ リ ンー
    7 —オ ン、 2 -メ チル一 8 — （ 4 ーメ ト キ シフ エ二ル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒ ドロチエノ 〔 2 , 3 — h〕 シ ンノ リ ン一 7 —オ ン、 2 —メ チルー 8 — ( 4 —メ チルフ エ ニル） 一 4 , 5 , 5 a , 6 . 7 , 8 —へキサヒ ドロ チエノ 〔 2 , 3 - h〕 シンノ リ ンー 7 —オンからなる群から選ばれる請求の範囲 第 1項記載の化合物。
    3. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物と医薬用添加剤と からなる医薬組成物.。
    4. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物を有効成分として 舍有してなる抗不安薬。
    5. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物を有効成分として 含有してなる健忘症治療薬、 脳機能賦活薬または抗痴呆薬。
    6. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物を有効成分として 含有してなる生体防御能亢進剤。
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP7083887||1987-03-25||
    JP62/70838||1987-03-25||AT88902569T| AT100811T|1987-03-25|1988-03-17|Thienocinnolinverbindungen und deren verwendung als heilmittel.|
    DE19883887417| DE3887417T2|1987-03-25|1988-03-17|Thienocinnolinverbindungen und deren verwendung als heilmittel.|
    GB8900173A| GB2218437B|1988-03-17|1989-01-05|Expansion joint for roads and bridges|
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